疾病概述

X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linkedadrenoleukodystrophy,X-ALD)是一种主要累及中枢神经系统白质的进展性遗传病。其发病概率约为1/.此病于年由Siemerling和Creutzfeldt首次描述,年Fanconi等通过家系推断该病为X-连锁隐性遗传病。年Blaw首次提出这一疾病名称,70年代中期被医学界广泛接受。

发病机制

X-ALD遗传方式为X-连锁隐性遗传（图1），致病基因为ABCD1(位于Xq28)，此基因全长21kb,包括10个外显子，编码含有个氨基酸的蛋白，即ALDP,该蛋白是一种过氧化物酶体膜蛋白,属于ATP1转运体超家族(ATP-bindingcassettetransportersuperfamily)。ALDP负责转运极长链脂肪酰辅酶A(VLCFacyl-CoA)进入过氧化物酶体进行β氧化，其缺陷导致极长链脂肪酸(verylongchainfattyacid,VLCFA)的β氧化障碍，从而聚集于各种组织及血浆中，包括脑组织、肾上腺皮质等，改变其细胞膜脂质成分的组成从而影响胞膜结构和功能，并可诱发脑内免疫炎症反应，导致发病。

图1.X-连锁隐性遗传系谱

临床表现

主要表现有神经系统症状群和（或）肾上腺皮质功能减退的症状。神经系统主要表现为进行性智力减退、学习能力下降、四肢痉挛性瘫痪，锥体束征阳性，进行性视力、听力下降，言语不清，癫痫发作，共济失调等，晚期可出现四肢瘫痪、去大脑强直、痴呆、抽搐发作、植物状态等。其病理损害多从后脑部开始的枕叶开始，所以多以进行性视力下降（皮质盲）起病。肾上腺皮质功能减退的表现为皮肤暴露部位的色素沉着，全身乏力，心界缩小、血压下降、电解质紊乱等，低血糖，食欲缺乏、呕吐、腹泻、腹痛，严重时可以诱发肾上腺危象。神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，亦可能单独存在。神经系统症状表现为多种多样，而肾上腺皮质功能不全表现轻重不一，也可以无临床表现。根据受累部位和发病年龄，按照Moser分型标准可分为7型：

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①儿童脑型：我国超过75%为儿童脑型，起病年龄多为3-5岁，7-12岁达到高峰。表现为进行性行为、认知和运动功能倒退、逐渐出现视力、听力下降等。多数患儿病情进展迅速，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2-4年内发展至完全瘫痪，呈植物人状态或死亡。大部分患者伴有肾上腺皮质功能不全的症状。②青春期脑型：临床表现类似于儿童脑型，但进展缓慢，一般10-20岁起病，约占4%-7%。③成人脑型：占2%-3%，患者表现为痴呆、行为障碍、局灶性神经性功能异常，先前没有肾上腺脊髓神经病。④肾上腺脊髓神经病型：在我国，此类病型占10%，20岁以上至中年发病，表现为下肢进行性强直无力、感觉障碍、自主神经功能异常、性无能及肾上腺皮质功能减退，其中10%-20%同时伴有严重认知和行为障碍。⑤单纯阿迪森病型：表现为原发肾上腺皮质功能不全，最常见的发病年龄5-7岁，多数最终发展成为肾上腺脊髓神经病型或脑型。⑥无症状型：没有明显的神经系统或者肾上腺受累。

诊断与鉴别诊断

诊断关键点：

①　临床：视听功能障碍、智力运动发育倒退，皮肤颜色深。②　头颅磁共振成像（magneticimaging，MRI）：典型表现为后头部为主的对称性白质病变，累及胼胝体压部、侧脑室后脚周围白质、脑干锥体及内囊，呈长T1、长T2、FLAIR高信号，皮层下白质较少受累。增强扫描病灶常有强化，提示炎症存在(见图2)。

图2.X-ALD儿童脑型患儿的头颅MRI

③　VLCFA测定：血浆VLCFA检测是最常用的诊断方法。通常需检测3项指标，即：二十六烷酸（C26∶0）和二十四烷酸（C24∶0）水平，以及这两种物质对二十二烷酸（C22∶0）的比（正常值C24∶0/C22∶0＜1.0；C26∶0/C22∶0＜0.02）。④　肾上腺功能检测：检查肾上腺功能减低表现，如可以通过测定基础血浆促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）和皮质醇浓度来评估肾上腺功能。⑤　ABCD1基因突变检测：ABCD1基因的突变分析是一种精准的最可靠的诊断方法，也可用于产前诊断，对无症状型及部分杂合子提供可靠的遗传咨询。该病需与其他脑白质病鉴别，患者的起病年龄、临床表现、遗传方式及头颅MRI的特征可加以鉴别。①线粒体脑肌病

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鉴别诊断

该病需与其他脑白质病鉴别，患者的起病年龄、临床表现、遗传方式及头颅MRI的特征可加以鉴别。

①线粒体脑肌病

该病属于母系遗传，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是最常见的线粒体病之一，具有高度临床变异性和遗传异质性。

②病毒性脑炎

该病是常见的中枢神经系统感染性疾病之一，是病毒侵入神经系统所致。临床诊断主要依靠临床表型及脑电图，CT或MRI扫描、脑脊液等检查判断。

③异染性脑白质营养不良

常见的脊磷酸脂代谢缺陷病，由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A（arylsulfataseA,ASA）的基因MLD突变所引致，确诊依据是ASA活力的检测结果。

④Krabbe病

是由于溶酶体中的半乳糖脑苷酯酶缺乏所致，确诊需依据对半乳糖脑苷酯酶活力的检测。

⑤尼曼匹克病

一组罕见的鞘磷酸酯沉积症，临床可根据肝大脾大、早期神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞进行初步确诊，需要依据鞘磷酸酯酶活性检测确诊。

⑥戈谢病

葡糖脑赶酯沉积症，是脂类沉积症中最常见的，患者骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液可见戈谢细胞。

案例分享

患儿男，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：脑白质病+MLPA:PLP1-佩梅病临床


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