孩子的身材矮小是很多家长较易忽视的问题。有大于1/3的家长没有科学测量儿童身高的习惯，近3成的家长常误认为“孩子矮小是发育晚”，约3成的家长以为只要营养跟上了身高就能追赶上。其实不然，人体的最终身高75％取决于遗传因素。孩子身材矮小背后的发病原因很多，例如家族性矮小、体质性生长发育延迟、全身性疾病(如营养不良，慢性腹泻，哮喘等)、骨骼发育异常、先天和遗传性疾病及内分泌疾病等。此前小编与大家分享的基因检测辅助诊断身材矮小的案例，该案例中孩子身材矮小是因遗传性疾病软骨发育不全所致。今天，小编与您分享一则家系罕见X连锁遗传突变所致家系成员中两个儿子均表现为身材矮小的案例。

案例分享

病例概况

患者信息：性别：男，年龄：5岁。

现病史：身材矮小5年有余，身高明显低于同年龄组平均身高，智力正常。

病理诊断：矮小症。

样本类型

EDTA抗凝血4mL。

检测内容

检测技术：全外显子测序

检测变异内容：基因编码区单核苷酸的多态性（SNP）、小片段插入/缺失（InDel）、拷贝数变异（CNV）

检测平台：高通量测序平台（Illumina测序系统）

检测数据库：Clinvar数据库、HGMD数据库、OMIM数据库

检测结果

本次检测到可以解释该疾病的潜在致病突变，如下表所示。

基因

变异信息

遗传模式

父亲

母亲

SERPINA7

纯合

NM_.5:c.GA

伴X染色体遗传

未验证

未验证

临床意义解读及遗传咨询建议

1）据NIH描述遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症是由SERPINA7基因突变引起的，SERPINA7基因的一些突变阻止了功能蛋白的产生，导致TBG-CD，属于伴X连锁隐性遗传性疾病。在男性（只有一个X染色体）中，每个细胞中唯一基因拷贝的突变导致部分或完全遗传的甲状腺素结合球蛋白缺乏症。在女性（有两条X染色体）中，每个细胞中两个基因拷贝之一的突变会减少甲状腺素结合球蛋白的数量。男性突变患者会导致部分或完全的Thyroxine-binding球蛋白缺乏。该样本在此基因外显子区域发现突变点：c.GA(胞嘧啶胸腺嘧啶)。Clivar数据库报道情况:该位点结果为未知突变，有文献报道（PMID:）该位点突变具有致病性。

2）建议：受检者检出位于X染色体上SERPINA7基因突变c.GA，建议其直系亲属开展该位点的验证，来评估该位点的致病性；经Sanger测序对其父母及弟弟开展该位点家系分析，分析结果如下：

家系分析结果

检测位点

亲属

突变类型

rs

弟弟

AA纯合

爸爸

GG纯合

妈妈

AG杂合

家系图谱

注：黑色带*标注为患者，白框带*标注表示携带者。

检测结果说明

检测结果：

该受检者的爸爸基因型正常，妈妈为该基因突变的杂合携带者（表征正常或表现为甲状腺素结合球蛋白的数量减少）。家系中两个孩子——哥哥和弟弟均发现该基因纯合突变，且均存在生长缓慢、身材矮小的表征。针对该家系，根据ACMG指南判断，该变异初步判定为可能致病变异[1个中等(PM1~PM6)和≥4个支持(PP1~PP5)]。依据家族基因检测结果综合评估，认定X染色体上SERPINA7基因c.GA(胞嘧啶胸腺嘧啶)突变为该家系中两个孩子身材矮小的罕见致病突变。

结论：

（1）受检者是由于X染色体上SERPINA7基因c.GA(胞嘧啶胸腺嘧啶)突变导致患病，该位点为伴X染色体隐性遗传。

（2）该父母生育后代中，若是女性则GG纯合的基因型个体（正常表型）和AG杂合的基因型个体（携带者，表型正常或甲状腺素结合球蛋白的数量减少）的几率均为1/2；若生育的后代为男性，则AA纯合的基因型个体（患病个体）和GG纯合的基因型个体（正常个体）的几率均为1/2。

（3）受检者和弟弟将来与该位点基因型正常的配偶进入婚姻并孕育后代，生育的后代中，若是女性则%为AG杂合的基因型个体（携带者，表型正常或甲状腺素结合球蛋白的数量减少）；若是男性则%为GG纯合的基因型个体（正常个体）。

遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏简介

甲状腺素结合球蛋白是一种携带甲状腺制成或使用的激素的蛋白质，甲状腺是下颈部的一个蝴蝶形组织。甲状腺激素在调节生长，脑发育和体内化学反应（代谢）的速率方面起着重要的作用。大多数时候，这些激素在血液循环中附着于甲状腺素结合球蛋白和类似的蛋白质。如果甲状腺素结合球蛋白短缺（缺乏），甲状腺激素的循环量就会减少。研究人员已经确定了两种形式的遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏：导致甲状腺素结合球蛋白完全丧失的完全形式（TBG-CD）和减少这种形式的部分形式（TBG-PD）蛋白质或改变其结构。

发病率

TBG-CD：1/15,；TBG-PD：1/4,

基因

SERPINA7

遗传方式

SERPINA7基因位于X染色体上。遗传的甲状腺素结合球蛋白缺陷具有X连锁遗传模式。X连锁的遗传病，常常在男性中发生率更高，症状更加严重。

二代测序助力综合遗传疾病诊断

在中国，矮小症的发病率为3%，而就诊率却不足1%。因此，家长在孩子1岁时就应该