酶美杜氏肌营养不良（DuchenneMuscularDystrophy）为X染色体隐性遗传病。该病患者携带的基因突变可以导致肌肉细胞膜受损并抑制肌膜修复（sarcolemmalrepair），从而造成肌纤维死亡和肌肉萎缩，迄今为止尚未找到该病有效的治疗方法。溶酶体是细胞中重要的细胞器，其主要功能是分解各类生物大分子及降解受损的细胞器。然而常常被忽略的是，溶酶体还可以调控细胞其他多方面的功能，其中就包括通过溶酶体胞吐修复细胞膜。溶酶体在细胞内的运输和胞吐过程皆依赖于钙离子及其钙离子通道TRPML1(transientreceptorpotentialmucolipin1)。密歇根大学徐浩新团队此前的研究表明，在小鼠中敲除TRPML1基因导致了与经典的肌营养不良症非常相似的症状，主要包括肌肉进行性萎缩和肌膜通透性增加，说明TRPML1对于肌膜修复和肌肉组织的重要性。基于上述发现，研究人员提出假说：在经典的肌营养不良小鼠中上调TRPML1的功能可能有助于治疗该疾病。近日，ScienceAdvances刊发了徐浩新团队（第一作者于璐博士）的最新研究成果：Small-moleculeactivationoflysosomalTRPchannelsamelioratesDuchennemusculardystrophyinmousemodels。他们的研究发现了一种小分子药物，该药物直接作用于细胞内溶酶体的钙离子通道，从而促进溶酶体胞吐（lysosomalexocytosis）和肌膜修复，达到治疗肌营养不良症的目的。徐浩新团队与美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心（NCATS）的研究人员合作，进行了高通量筛选和药物化学研究，合成以TRPML1为靶点的小分子试剂。研究人员在细胞和动物模型中对其进行了测试。通过使用小分子药物激活TRPML1可以保护患有肌营养不良症的患者的肌细胞。在杜氏肌营养不良转基因小鼠模型中，研究者通过肌肉特异性基因过表达和小分子TRPML1通道激动剂上调了TRPML1的功能，结果表明激活TRPML1通道使得肌营养不良小鼠在肌肉组织学病理改变、肌肉张力、运动能力等方面均获得改善；除骨骼肌外，心肌的形态及功能也得到了改善。进一步研究发现，肌营养不良小鼠的肌膜通透性在激活TRPML1通道功能后得以下降，说明TRPML1激活可以用于降低肌膜通透性从而治疗肌营养不良症。这一研究首次揭示了溶酶体及TRPML1通道可以作为治疗肌营养不良的新靶点。尤为重要的是，除杜氏肌营养不良症外，TRPML1激动剂在原则上对于与肌膜通透性增加相关的一大类肌营养不良症都可能有效。

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